格列卫的诞生堪称传奇，十分感人！ 了解一种药品，我们必须首先了解其治疗的疾病。 我们都知道我们自身有白细胞，帮助我们防御疾病，相当于我们的御林军。但是这个御林军本身出了问题怎么办？御林军本身非但起不到作用，还乱打一气，把我们身体的很多功能搞坏，诸如造血等。 这个就是慢性粒细胞白血病，但是我们之前根本搞不清这个到底是什么情况。先回到130年前。 1889年，刚刚过完1888年的最后一天，一位外科医生完成了一篇他的论文，第一次把对癌症的研究提高到了分子水平上，对癌症的扩散做了研究，提出血液是癌细胞资深传播的土壤，即种子和土壤假说，Seed and soil hypothesis。 （当时的论文） 感受下130年前的论文，这在当时绝对是重磅炸弹，要知道，那个时代大家对癌症的认识还停留在病毒和细菌上，认为肿瘤和癌症肯定是某些类似病毒和细菌的癌细胞引起的。而这位老先生一挥手，对当时的主流社会说你们的研究方向错了，癌症应该从我们自身入手，最经典的一句话：“你的腿上永远不会生长出乳腺癌”。 让我们来认识下这位伟大的老先生——斯蒂芬派吉特 Stephen Paget （Stephen Paget，斯蒂芬派吉特） 然而这个学说被当时的主流社会唾弃，为什么呢？他认为是我们的组织器官本身影响了癌症的发生，主流社会是一种什么理论？认为所有的癌细胞天生就是一种或者几种，只不过到了肺，变异转变成了肺癌，到了乳腺，变异转变成了乳腺癌，跟我们自己的细胞组织本身关系不大，这种思路非常容易理解。 如果拍电影，老先生是正面，那么反面人物下面就来了，各种质疑和反对中最有名气的就是James Ewin。 （James Ewin） 长这样的，按照我们的理解这种长相基本就是反派了，其实这个“反派”本身实力不凡，也是一个专家。有一种癌症尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma）就是以他的名字命名的。他认为癌症研究本身组织细胞是错的，被动主动搞错了，甚至说老先生完全搞反了，我们还是研究下那些到处走的癌细胞吧。 后来将近100年后，1980年Ian Hart 和 Isaiah Fidler的老鼠实验证明，老先生的说法是对的！百年理论得到证明啊！ 多么精彩的一场百年对决！人类科学的碰撞！如果老先生泉下有知，一定非常的欣慰！ 我们可以充分想象，如果后来世界按照这位“反派”的理论发展，那么格列卫就不会出现了。 当时老先生的理论影响了一个人，大卫保罗冯汉塞曼 David Paul von Hansemann，德国病理学家，因为老先生提到了自身组织细胞，他觉得很有道理，简直是醍醐灌顶啊！在老先生理论的基础上首次把癌症放到了遗传学的角度研究，第一次打开了全新的大门！不仅打开了格列卫的大门，更打开了癌症研究的新纪元——就是从遗传学细胞分裂中染色质去研究癌症的病因！ 让我们向这位白胡子爷爷致以崇高的敬意！他打开了癌症遗传学细胞分裂染色体的大门，那么接下来这位海胆美食家就进一步奠定了格列卫的理论基础。 （Theodor Boveri，西奥多·勃法瑞，德国生物学家） 这个形象看上去非常的正气，但是他的想象力却非常疯狂，为什么叫他海胆美食家呢，因为据说他不仅爱吃海胆，更是从海胆中获得了细胞分裂的很多研究成果。 就是他，首次提出了一个惊世骇俗的观点：癌症肿瘤根本就是自身细胞分裂造成的！可能坏就坏在某一个细胞的染色体产生了问题！ 为什么产生问题，他的判断有两个： 1、先天的，你爸爸，你爷爷身上的这个细胞有问题，你身上的这个细胞也也有问题 2、后天的，环境和辐射让本来正常的细胞染色体产生了变异。 染色体产生问题后如何？不可控制的疯狂生长，最终导致了癌症的产生，甚至癌症的遗传。这是一个多么可怕的理论！疯狂的科学家，疯狂的理论！精彩无比！这个和大家现在对于癌症的理解是不是完全吻合？ 而西奥多提出这个理论是在1902年！116年前！但是当时的技术限制，对于染色体的研究太缺乏了。海胆美食家没法证明他的理论，染色体的研究不到位，根本没法从实际上去论证啊，甚至那个时候连人类有几对染色体都不知道。 一直到1921年，染色体“压片法”的发现出现了转机。1923年，一位叫佩因特的美国细胞遗传学家发布论文， 用压片法证明人类有48条染色体。 一个问题，人有几条染色体？这是一个常识吧？答案是23对共46条。 那么他的论文正确吗？显然是错的。但是这个结果在当时的学界却无人反对，一直维持了32年之久！32年里全世界都认为人有48条染色体，一直到1956年，一位华人科学家蒋有兴不惧权威，认为这个美国的传奇遗传学家的观点是错误的，他当时甚至很多时间都不在研究上，二战期间还被关在集中营3年多，但是他始终没有放弃对细胞遗传学的研究。 在1956年1月，隆重发表论文，推翻美国权威的说法，定出人类有46条染色体，开创了人类细胞遗传学的历史啊！其实之前也有人观察到46，但是惧怕权威，没有科学精神，他们以为自己是错的。蒋有兴不仅把染色体重新纠正更向全世界展示了对权威的挑战，旧社会挑战权威？太精彩了！ 科学如果没有质疑怎么会发展？对白血病的研究如果没有质疑怎么会有格列卫的出现？就在这个时候，对格列卫治疗白血病研究的最重要的大神出现了，他叫Peter Nowell，彼得·诺威尔。美国人，宾夕法尼亚州费城，是费城的骄傲！ （Peter Nowell，彼得·诺威尔） 他本身是一个非常喜欢和人讨论的人，特别喜欢和年轻的研究员和科学家讨论。在宾夕法尼亚大学，他的实验室门是从来不关的，主攻方向是白血病和淋巴瘤，别看他上图指着染色体在教学生，其实他原来根本不懂这个的，主要研究病理学和医学，而且当时的社会也根本不认为白血病和染色体会有关联，那时是1956年，距离海胆美食家的理论已经过去50多年， 这方面却依然没什么进步。 然后精彩的来了！那天他照例完成对慢性粒细胞白血病样本的观察，准备下班清洗载玻片了，这个时候他可能比较累，犯了一个错误。 按理说，清洗载玻片是需要专门的溶剂的，但是他忘记了，随手拿到自来水龙头下冲了冲，洗到一半发觉不对，原来自己不是在洗手啊？这下完了，唉，洗都洗了，看看洗成什么样子了吧，他随手把载玻片重新放回了显微镜下。 此时却赫然发现原来样本的染色体有了巨大的变化！他傻了，怎么都想不到自来，他觉得事情有了质的转变，开始把注意力放到染色体的研究上，谁都不会想到，自来水会改变人类治疗白血病的进程。 1960年，他采用当时先进的秋水仙碱溶液染色体制备技术，成功的在2名慢白病人身上发现了同一种染色体变异，就是下图的22号染色体。 这22号明显长短有问题，会不会就是这个玩意造成慢白的？他马上对其他5名患者进行检测，发现了一模一样的变异！他最终得出结论：慢白很有可能是通过遗传变异引发的。 而且极有可能是单个变异细胞发展而来的，50多年后，疯狂海胆美食家的理论得到了验证！全世界疯狂了，首次有人找出了可能的病因，把慢性白血病的治疗拉到了一个实际可操作的新纪元！为了纪念这一发现，人们把这一发现命名为“费城染色体”。一座城市因为一个遗传学发现闻名，电影都拍不出的精彩啊！ 但是受制于当时染色体技术的发展，他只能发现22号有问题，但是找不出产生问题的原因，1960年后整整过去了10年时间，到了1970年，一位伟大的老太太踩在他的肩膀上找出了原因。她叫Janet Davison Rowley，珍妮特·罗丽 这位老太太可不得了，本身的经历都能拍一部电影，别的不说，她在遗传学方面的杰出成就获得了美国最高级别的总统自由勋章，老太太还不要，说我又不稀罕这些玩意，颁奖那天我还有课，我要给学生们讲课的，去他的什么奖。周围的人苦口婆心的劝她，哎哟，老太太啊，总统给你亲自颁奖啊，给个面子啦，讲了半天老太太才勉为其难的同意了。 2009年，奥巴马亲自颁奖，感觉一下老太太的气质。 她在他研究的基础上对22号染色体苦苦追踪，改进了当时最先进的奎纳克林荧光法和吉姆萨染色法，最后发现了22号染色体变异的原因竟然和9号染色体有关。 看到没有，9号断裂的部分，22号短缺的部分，也就是说9号染色体断裂导致长臂位移造成22号变异，而22号的变异导致了慢白的产生。 1973年，她提出了两个空前绝后的思路： 1、一条染色体断裂并与另一条染色体连接 2、两条染色体在两条染色体断裂时交换材料 根据这个理论，她还发现了其他白血病的可能成因，慢白是9号和22号，急性髓性白血病是8号和21号搞事，早幼粒细胞白血病是15号和17号有问题。这一发现太伟大了，很多人甚至称呼她为白血病之母！全美国都在为她欢呼，史无前例的发现！ 毕竟技术有限，虽然她把问题进一步的缩小范围，但是始终找不到这几条染色体发生问题的原因，然后全世界继续苦等了10年，一直到了1983年，这位白胡子的老爷子站在老太太的肩膀上有了重大发现 他叫Gerard Grosveld，杰拉德·格罗斯维尔德，荷兰遗传学家。他在老太太的基础上对9号和22号之间的断裂重点研究，发现9号的c-abl癌症基因竟然转移到了22号上？然后又在22号上发现了断裂点族聚区bcr，巧的是这个c-abl+bcr结合成了bcr-abl。 费城染色体形成的原因找到了！全世界又轰动了，终于找到了形成的过程。但是是什么促使这个过程形成的呢？又过了4年，这位黑胡子大叔站在白胡子老爷子的肩膀上有了重大发现。 他叫David Baltimore，大卫·巴蒂摩尔。1987年，他把那个致病的bcr-abl具体化，研究出了是一种大小为210kd的蛋白， 站在他的肩膀上，他的同事另一位微笑大叔在1990年做了重要的实验。 他叫George Daley，乔治·戴利。他把这个蛋白打到小白鼠身上，小白鼠竟然也出现了白血病！他们最终证实，这个该死的bcr-abl蛋白其实是一种酪氨酸激酶的活化形式！这种该死的突变蛋白一直不断的在给细胞乱发信号，就好像一个发疯的战场指挥在给士兵乱发指令胡乱开枪，最终引发了一系列的癌症，至此，真相大白！ 从1960年型男发现22号有问题，到1990年最终确认是酪氨酸激酶在搞事。整整30年啊！慢性粒细胞白血病的病因终于确定了！全世界再次轰动起来！ 大家可能没什么感觉，觉得好像很简单？就是一个酪氨酸激酶而已？给大家看个图。一个细胞受体的激活反应，头晕了吧？眼花缭乱了吧？涉及到多少种物质？哪怕是玩大家来找茬都很难找到具体的激酶吧？而且这只是其中的一种而已，可以想象最终把这个激酶确定下来是多么的困难！ 病因确定了，剩下就是研究药物了。目标明确，就是这该死的发疯突变蛋白搞事，把这个突变蛋白抑制下来是当务之急。这个事情非常困难，因为人体内激酶非常多种，大多类型相似，且在此之前根本就没什么机构去研究激酶，因为没人想得到激酶和癌症也有关系，且激酶大多类似，想通过一种药物单单搞掉某种激酶难如登天。这个时候，格列卫五虎大将之一登场了！ 他叫Brian J. Druker，布莱恩·德鲁克。他通过长期研究发现虽然激酶彼此类似打死一个的结果可能打死一大片，那么人体本身就完蛋了。但是不同激酶之间的ATP结合口袋状态不一样，具体的科学术语太复杂，我们可以简单理解为激酶的合成容器，这个容器是不一样的，有区别，就好像我们吃饭用饭碗，喝汤用汤碗的道理一样的。破坏容器是不是就能干掉这个该死的突变蛋白呢？好！我们就这么干！ 格列卫五虎将之二的阿历克斯·迈特（Alex Matter）登场了 他当时是奇巴嘉吉(Ciba?Geigy)公司【现在属于诺华制药集团】的负责人。他认为德鲁克的理论是正确的，但是当时激酶的研究完全没有市场，不赚钱。他力排众议，支持了德鲁克的研究，同时拉来了格列卫五虎将之三的尼克·莱豋Nick Lydon。 这个莱豋也是苦力的干活，无休止的合成了数百个小分子结构，而一开始提到的德鲁克就负责检测看看哪个管用。 可以看出，研究过程非常的艰苦，一次又一次的失败。最困难的是什么？要知道，慢白的病人毕竟还是少数，10万人里面才有1、2个慢白病人。少数代表着市场并不大，几乎没有公司愿意投入，这个肯定亏本啊，但是他们坚持下来了，这个时候，另外两位科学家也被他们的事迹感动，加入了这个当时完全不赚钱的研究队伍，格列卫五虎将之四，齐默曼博士Juerg Zimmerman。 他最终合成了激酶抑制剂，五虎将最后一位，伊丽莎白·巴格登博士Elisabeth Buchdunger，完成了抑制剂的初筛工作，五虎将到齐！大战一触即发！ 齐默曼在1992年一次实验中发现了编号为STI751的抑制剂成功干掉了突变蛋白，同时对其他细胞不影响。对！这个STI751就是后来的格列卫！终于，取得了重大突破！但是由于慢白人数较少，临床试验非常困难，只能在个别病人之间进行，但是效果非常好！完爆其他药物，一般来说试验药物有20%的疗效就很牛了，而格列卫的疗效是100%！简直奇迹！ 不过大家都不知道人体到底应该多少剂量，如果剂量不对很有可能救人变成杀人，没人敢来参加试验，这个时候，一个苏珊大妈挺身而出。 这个可不是达人秀那个唱歌的苏珊大妈，苏珊·麦克拉马拉 Suzan Mcnamara，从病友得知消息之后，在全世界发起倡议号召大家都来参加试验，不要怕死！这个事情非常感人，因为当时其实慢白是有药物治疗的——叫羟基脲和干扰素联合疗法，但是疗效很差，脱发、疲劳、抑郁、骨瘦如柴，非常痛苦。 她首当其中，鼓励科学家在她身上测试不同的剂量，科学家手都抖了，说这个太危险了，万一剂量过大你会死的。因为之前的毒理学测试中STI751显示的确有毒性，600mg剂量的STI751能够引起狗的肝衰竭，她坚定的说如果我的死能为其他患者带来生命，那我的死就算是有价值了！科学家们都哭了！ 她还募集了4000多名患者的签名，1999年写信给诺华的CEO魏思乐要求扩大生产，其实本来诺华不大看好这个项目，因为受众面实在太小，利润实在太小，亏本的机会太大，还不如生产感冒药片，但是他被苏珊的事情感动了，站在办公室很久很久，最后下定决心，去你的利润吧！我不赚钱也要把这个事情搞下去！ 他说服了董事会，加大了STI751制剂的产量，大面积的测试开始了！2000年一位叫lopossa的病人的事情也同样让人感动，她的白血球指数超过了20万，几乎已经无药可治了，她毅然在家人的搀扶下参加了测试，对科学家们说，来吧，就让我的死带来更多人的生！不要担心，我自己的墓碑我都准备好了！ 科学家们一边哭一边为她准备制剂，三周后，服用STI751的她脾脏恢复正常，最终她从死神手中逃了出来，甚至还在当初自己为自己准备的空墓碑旁拍了照片。 董事会也被感动了，在全球开始测试，2001年第43届美国血液年会上关于这个药的论文达到了110篇，堪称药物历史上的奇迹！而这个时候更给力的是美国药物审批机构FDA，这个药实在是太有效了！FDA破例给这个药组织专人不眠不休的进行审批，广泛大面积的测试后，诺华提交了报告：“为了全世界白血病人的生命，请求快速批准伊马替尼！” STI751从此有了一个响亮的名字：伊马替尼！仅仅过了10周！3个月都不到，2期临床测试后FDA就火速破纪录的批准了这个药物，最终上市后的商品名：格列卫！2001年5月10日格列卫就此诞生！ 这小小的毫不起眼药片，活生生把白血病人的5年存活率从原来的不到30%，一下子提高到将近90%！且5年后几乎接近100%的病人获得了血液缓解，格列卫被时代周刊甚至称为“癌症的银色子弹”！ 大家都知道银色子弹射杀的是狼人，狼人代表着恶毒和无法消灭，格列卫的地位可见一斑，几乎等于挽救了全球慢白病人的生命！现在已经被世界卫生组织列为基本药物标准清单。 （3期疗效完爆以前的标准疗法） 这个药不仅仅救命，更是掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史！从1960年费城染色体开始算到美国FDA批准，整整41年时间才研发出了治疗慢白的药物。如果算上1889年开始的癌症基础理论，整整过了将近130年才治疗了慢性白血病！ 130年中，多少科学家为它呕心沥血，很多人甚至一直到去世都没能看到这个药物的诞生，一个药物的研发经历那么多年是我们无法想象的，那么多科学家的坚守，那么多患者的奉献才有了现在的药物。 科学家对慢白的研究从58年前发现染色体变异易位到28年前确定酪氨酸激酶的活化作用导致蛋白突异，呕尽众多科学家的心血，那么染色体变异易位和酪氨酸激酶对人体到底有多大威胁？ 先说染色体，它是遗传物质DNA的载体。当染色体的数目发生改变时或者染色体的结构发生改变时，遗传信息就随之改变，带来的就是生物体的后代性状的改变，这就是染色体变异。它是可遗传变异的一种。而染色体片段位置的改变称为易位，即染色体易位，它也是染色体变异的一种。染色体易位伴有基因位置的改变。易位发生在一条染色体内时称为移位或染色体内易位；易位发生在两条同源或非同源染色体之间时称为染色体间易位。 染色体变异的发生是内因和外因共同作用的结果，外因主要有各种射线、化学药剂、温度的剧变等，内因有生物体内代谢过程的失调、衰老等，即细胞的营养不足。 大家都知道，染色体是由DNA和蛋白质组成，蛋白质是细胞的重要组成部分，而蛋白质也被称为多肽。所以染色体变异会直接导致基因序列发生变化，也会影响人体蛋白质结构的变异，改变蛋白质的合成，侵蚀人体细胞内的肽，从而改变肽的数量，而肽是组成人身体的重要物质，对调节生理功能等有重要作用，所以就会影响到人体的生理功能。 多肽对染色体的作用是使不规则的染色质，有序的，紧密的缠绕在一起。保持这个规则，就保障了染色体的正常安全。所以要不断为细胞补充肽保障细胞营养充足以及活性充足，保证体内的肽的安全。肽作为机体的基础化合物，对染色体有着至关重要的作用。 慢白病症就是由于9号染色体易位以及22号染色体的变异，融合成了BCR-Abl基因。基因是用来编码蛋白质的，这个BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合多肽，称为BCR-Abl。 为什么一个BCR-Abl嵌合多肽就能如此兴风作浪呢？因为这个嵌合蛋白恰巧是一个开关，一个控制着细胞分裂增殖的开关，而且它几乎只开不关。 完整的Abl多肽是一种酪氨酸激酶。所谓激酶，是一种能够在底物多肽上添加一个磷酸基团的酶，这种过程被称为磷酸化。磷酸基团是个很妙的家伙，它有着强烈的负电性，能够吸引一切带正电的东西，引起肽的构象改变。 这就好比在你的脚上本来有个磁正极，现在让你用手抓住一块强力磁铁的磁负极，你的手肯定就会一下子被拽到脚边上去了。肽发生磷酸化之后，往往也会发生带正电的部位与磷酸集团相互吸引的情况，于是就会发生显著的形状变化，进而影响到肽的数量以及功能。 实际上，在我们的细胞里有很多由激酶组成的链路。也有些激酶不是通过其他激酶来激活的，比如Abl就是这样一个激酶。它的头部有一个形如盖子的区域，结合在自己的酶活中心上面，使得整体处于一种失活状态。Abl需要细胞中的其他肽来打开自己的盖子，才能被激活。这是细胞“开关”Abl活性的调控方式，所以借助外力加大细胞的活性也能促进体内自身肽的激活。 可以看出，染色体、酪氨酸激酶这两个与慢白病症息息相关的物质，全都离不开肽，它们的健康与否决定着肽的功能能否正确发挥，它们都是各自负责部分的基础，每一部分的根基都要夯实稳健，才能构成一个整体健康的机体！ 格列卫救了一大批患者，患者的健康需要科学家的不断钻研，而人类的健康要从自身的健康意识开始！ 格列卫发明距今已经十几年，而科学家们依旧没有停止继续研发的脚步！格列卫在十几年后出现了一定的耐药性，百时美施贵宝相继研制了替代格列卫的达沙替尼片，诺华自己也研制出了替代格列卫的达希纳。 更多的抗癌新药还在研制中！可以看到，在我们不知道的角落，科学从未停止脚步！不管多么困难，多么痛苦！感谢这些科学家孜孜不倦的研究！感谢科研工作者数十年的坚持！人类与病魔的斗争史也是一部科学的奋斗史，加油吧！全人类！ 
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